Dapagliflozin in patients with critical illness: rationale and design of the DEFENDER study / Dapagliflozina em pacientes com doença crítica: justificativa e desenho do estudo DEFENDER

ABSTRACT Background: Critical illness is a major ongoing health care burden worldwide and is associated with high mortality rates. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors have consistently shown benefits in cardiovascular and renal outcomes. The effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in acute illness have not been properly investigated. Methods: DEFENDER is an investigator-initiated, multicenter, randomized, open-label trial designed to evaluate the efficacy and safety of dapagliflozin in 500 adult participants with acute organ dysfunction who are hospitalized in the intensive care unit. Eligible participants will be randomized 1:1 to receive dapagliflozin 10mg plus standard of care for up to 14 days or standard of care alone. The primary outcome is a hierarchical composite of hospital mortality, initiation of kidney replacement therapy, and intensive care unit length of stay, up to 28 days. Safety will be strictly monitored throughout the study. Conclusion: DEFENDER is the first study designed to investigate the use of a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor in general intensive care unit patients with acute organ dysfunction. It will provide relevant information on the use of drugs of this promising class in critically ill patients. ClinicalTrials.gov registry: NCT05558098

RESUMO Antecedentes: A doença crítica é um importante ônus permanente da assistência médica em todo o mundo e está associada a altas taxas de mortalidade. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 têm demonstrado consistentemente benefícios nos desfechos cardiovasculares e renais. Os efeitos dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 em doenças agudas ainda não foram devidamente investigados. Métodos: O DEFENDER é um estudo de iniciativa do investigador, multicêntrico, randomizado, aberto, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da dapagliflozina em 500 participantes adultos com disfunção orgânica aguda hospitalizados na unidade de terapia intensiva. Os participantes aptos serão randomizados 1:1 para receber 10mg de dapagliflozina e o tratamento padrão por até 14 dias ou apenas o tratamento padrão. O desfecho primário é um composto hierárquico de mortalidade hospitalar, início de terapia renal substitutiva e tempo de internação na unidade de terapia intensiva, até 28 dias. O monitoramento da segurança será rigoroso durante todo o estudo. Conclusão: O DEFENDER é o primeiro estudo desenvolvido para investigar o uso de um inibidor do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 em pacientes de unidade de terapia intensiva geral com disfunção orgânica aguda. O estudo fornecerá informações relevantes sobre o uso de medicamentos dessa classe promissora em pacientes críticos. Registro ClincalTrials.gov: NCT05558098

Antivirais para pacientes adultos hospitalizados com infecção por SARS-CoV-2: Um estudo de Fase II/III, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, adaptativo, com múltiplos braços e estágios. COALITION COVID-19 BRAZIL IX - REVOLUTIOn: protocolo e plano de análise estatística / Antivirals for adult patients hospitalized with SARS-CoV-2 infection: A randomized, Phase II/III, multicenter, placebo-controlled, adaptive study, with multiple arms and stages. COALITION COVID-19 BRAZIL IX - REVOLUTIOn: protocol and statistical analysis plan

RESUMO Os medicamentos reaproveitados são importantes em contextos de recursos limitados porque as intervenções estão mais rapidamente disponíveis, já foram testadas com segurança em outras populações e são, em geral, mais baratas. Os medicamentos reaproveitados são uma solução eficaz, especialmente para doenças emergentes, como a COVID-19. O estudo REVOLUTIOn visa avaliar três medicamentos antivirais reaproveitados: atazanavir, daclatasvir e sofosbuvir, já utilizados em pacientes infectados pelo HIV ou pelo vírus da hepatite C, em um estudo randomizado, controlado por placebo, adaptativo, multibraço e em múltiplos estágios. Os medicamentos serão testados simultaneamente em um ensaio de Fase II para primeiro identificar se algum deles, isoladamente ou em combinação, reduz a carga viral. Se reduzirem, será iniciado um estudo de Fase III para investigar se tais medicamentos são capazes de aumentar o número de dias sem suporte respiratório. Os participantes devem ser adultos hospitalizados com idade ≥ 18 anos com início dos sintomas ≤ 9 dias e saturação de oxigênio ≤ 94% em ar ambiente ou necessidade de oxigênio suplementar para manter saturação de oxigênio > 94%. O tamanho total esperado da amostra varia entre 252 e 1.005 participantes, dependendo do número de estágios que serão concluídos no estudo. Assim, o protocolo é aqui descrito em detalhes, juntamente do plano de análise estatística. Em conclusão, o estudo REVOLUTIOn foi concebido para fornecer evidências se o atazanavir, o daclatasvir ou o sofosbuvir reduzem a carga viral de SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 e aumentam o número de dias em que os pacientes ficam sem suporte respiratório. Neste artigo de protocolo, descrevem-se a fundamentação, o desenho e a situação do ensaio. Identificador do ClinicalTrials.gov:NCT04468087

ABSTRACT Repurposed drugs are important in resource-limited settings because the interventions are more rapidly available, have already been tested safely in other populations and are inexpensive. Repurposed drugs are an effective solution, especially for emerging diseases such as COVID-19. The REVOLUTIOn trial has the objective of evaluating three repurposed antiviral drugs, atazanavir, daclatasvir and sofosbuvir, already used for HIV- and hepatitis C virus-infected patients in a randomized, placebo-controlled, adaptive, multiarm, multistage study. The drugs will be tested simultaneously in a Phase II trial to first identify whether any of these drugs alone or in combination reduce the viral load. If they do, a Phase III trial will be initiated to investigate if these medications are capable of increasing the number of days free respiratory support. Participants must be hospitalized adults aged ≥ 18 years with initiation of symptoms ≤ 9 days and SpO2 ≤ 94% in room air or a need for supplemental oxygen to maintain an SpO2 > 94%. The expected total sample size ranges from 252 to 1,005 participants, depending on the number of stages that will be completed in the study. Hence, the protocol is described here in detail together with the statistical analysis plan. In conclusion, the REVOLUTIOn trial is designed to provide evidence on whether atazanavir, daclatasvir or sofosbuvir decrease the SARS-CoV-2 load in patients with COVID-19 and increase the number of days patients are free of respiratory support. In this protocol paper, we describe the rationale, design, and status of the trial. ClinicalTrials.gov identifier:NCT04468087

Depression as a Clinical Determinant of Dependence and Low Quality of Life in Elderly Patients with Cardiovascular Disease / Depressão como Determinante Clínico de Dependência e Baixa Qualidade de Vida em Idosos Cardiopatas

Background: The aging process promotes a progressive increase in chronic-degenerative diseases. The effect of these diseases on the functional capacity has been well recognized. Another health parameter concerns “quality of life related to health”. Among the elderly population, cardiovascular diseases stand out due to the epidemiological and clinical impact. Usually, these diseases have been associated with others. This set of problems may compromise both independence and quality of life in elderly patients who seek cardiologic treatment. These health parameters have not been well contemplated by cardiologists. Objective: Evaluating, among the elderly population with cardiovascular disease, which are the most relevant clinical determinants regarding dependence and quality of life. Methods: This group was randomly and consecutively selected and four questionnaires were applied: HAQ, SF-36, PRIME-MD e Mini Mental State. Results: The study included 1,020 elderly patients, 63.3% women. The group had been between 60 and 97 years-old (mean: 75.56 ± 6.62 years-old). 61.4% were independent or mild dependence. The quality of life total score was high (HAQ: 88.66 ± 2.68). 87.8% of patients had a SF-36 total score > 66. In the multivariate analysis, the association between diagnoses and high degrees of dependence was significant only for previous stroke (p = 0.014), obesity (p < 0.001), lack of physical activity (p = 0.016), osteoarthritis (p < 0.001), cognitive impairment (p < 0.001), and major depression (p < 0.001). Analyzing the quality of life, major depression and physical illness for depression was significantly associated with all domains of the SF-36. Conclusion: Among an elderly outpatient cardiology population, dependence and quality of life clinical determinants are not cardiovascular comorbidities, especially the depression. .

Fundamento: Com o envelhecimento, a prevalência de doenças crônico-degenerativas sofreu aumento progressivo. A repercussão dessas doenças sobre a capacidade funcional foi reconhecida. Outro parâmetro de saúde é a “qualidade de vida relacionada à saúde”. Na população idosa, as doenças cardiovasculares destacam-se pelo impacto epidemiológico e clínico. Elas, geralmente, vêm associadas a outras afecções. Esse conjunto de problemas pode comprometer a independência e a qualidade de vida do idoso que busca tratamento cardiológico. Objetivo: Avaliar, em uma população de idosos cardiopatas, quais são os determinantes clínicos mais relevantes de dependência e de qualidade de vida. Métodos: O grupo foi selecionado aleatória e consecutivamente, sendo aplicados quatro questionários: HAQ, SF-36, PRIME‑MD e Mini Exame do Estado Mental. Resultados: Incluiu-se 1020 idosos, 63,3% mulheres. O grupo tinha em média 75,56 ± 6,62 anos. 61,4% mostrou-se independente ou com dependência leve. O escore de qualidade de vida foi elevado (HAQ: 88,66 ± 2,68). 87,8% dos pacientes apresentou escore total do SF-36 ≥ 66. À análise multivariada, a associação entre os diagnósticos e graus elevados de dependência foi significante apenas para acidente vascular cerebral prévio (p = 0,014), obesidade (p < 0,001), sedentarismo (p = 0,016), osteoartrite (p < 0,001), déficit cognitivo (p < 0,001), e depressão maior (p < 0,001). Ao analisarmos a qualidade de vida, a depressão maior e a depressão por doença física associou-se significativamente com todos os domínios do SF-36. Conclusão: Em uma população de idosos cardiopatas, os determinantes clínicos mais relevantes de prejuízos para dependência e qualidade de vida foram as comorbidades não cardiovasculares, particularmente a depressão. .

Predictors of the risk of falls among elderly with chronic atrial fibrillation

OBJECTIVES: Though elderly persons with chronic atrial fibrillation have more comorbidities that could limit indications for the chronic use of anticoagulants, few studies have focused on the risk of falls within this particular group. To evaluate the predictors of the risk of falls among elderly with chronic atrial fibrillation, a cross-sectional, observational study was performed. METHODS: From 295 consecutive patients aged 60 years or older with a history of atrial fibrillation who were enrolled within the last 2 years in the cardiogeriatrics outpatient clinic of the Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, 107 took part in this study. Their age was 77.9±6.4 years, and 62 were female. They were divided into two groups: a) no history of falls in the previous year and b) a history of one or more falls in the previous year. Data regarding the history of falls and social, demographic, anthropometric, and clinical information were collected. Multidimensional assessment instruments and questionnaires were applied. RESULTS: At least one fall was reported in 55 patients (51.4%). Among them, 27 (49.1%) presented recurrent falls, with body lesions in 90.4% and fractures in 9.1% of the cases. Multivariate logistic regression showed that selfreported difficulty maintaining balance, use of amiodarone, and diabetes were independent variables associated with the risk of falls, with a sensitivity of 92.9% and a specificity of 44.9%. CONCLUSION: In a group of elderly patients with chronic atrial fibrillation who were relatively independent and able to attend an outpatient clinic, the occurrence of falls with recurrence and clinical consequences was high. Difficulty maintaining balance, the use of amiodarone and a diagnosis of diabetes mellitus were independent predictors of the risk for falls. Thus, simple clinical data predicted falls better than objective functional tests.

Medidas dos níveis de pressão do balonete em unidade de terapia intensiva: considerações sobre os benefícios do treinamento / Measurement of tube cuff pressure levels in intensive care unit: considerations on the benefits of training

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A pressão do balonete transmitida diretamente na parede da traquéia de forma irregular pode ocasionar lesões e levar a broncoaspiração. O objetivo deste estudo foi demonstrar que ao implantar uma rotina de mensuração da pressão do balonete, obtém-se controle fidedigno para manter as medidas dentro dos parâmetros considerados seguros, evitando assim, as complicações descritas. MÉTODO: Foram avaliadas 3195 medidas de pressão de balonete em 1194 pacientes dos sexos masculino e feminino, internados nas unidades de terapia intensiva (UTI) e coronariana (UC), que estavam sob ventilação mecânica com uso de prótese endotraqueal e cânula de traqueostomia, nos períodos matutino e vespertino. RESULTADOS: Durante o período de março a agosto de 2005 foi realizado acompanhamento das medidas colhidas pelos profissionais de fisioterapia e observou-se que as medidas foram irregulares, em média, em 80 por cento dos casos. Diante desse fato foi elaborado um programa de treinamento, com foco nas Equipes de Enfermagem das UTI e UC, que consistiu na orientação dos procedimentos adequados realizados à beira do leito (treinamento em loco). Os treinamentos foram realizados em dois períodos (matutino e vespertino) para abranger toda a equipe. CONCLUSÕES: Sugere-se a necessidade da vigilância das pressões do balonete através da implantação de uma rotina de mensurações matutina, vespertina e noturna, como meio profilático, para prevenir as possíveis complicações da pressão de balão da prótese traqueal.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The tube cuff pressure directly transmitted on the tracheal wall in an irregular form can cause injuries and lead to bronchoaspiration. The aim of this study was to demonstrate that the implementation of routine tube cuff pressure measurements result in a reliable control to maintain the measurements within the parameters considered safe, thus preventing the described complications. METHODS: A total of 3,195 tube cuff measurements were obtained from 1,194 male and female patients admitted at the Intensive Care Unit (ICU) and Coronary Unit (CU), who were undergoing mechanical ventilation with endotracheal prosthesis and tracheotomy cannula, during the morning and afternoon periods. RESULTS: From March to August 2005 the follow-up of the measurements obtained by the physical therapy professionals was carried out and it was observed that the measurements were irregular, on average, in 80 percent of the cases. Thus, a training program was established, which was focused on the Nursing Teams of the ICU and CU, consisting in providing directions for the adequate procedures performed at the bedside (in loco training). The training procedures were carried out at two different periods (morning and afternoon) in order to include the whole team. CONCLUSIONS: It is suggested that it is necessary to monitor tube cuff pressure through the implementation of routine measurements in the morning, afternoon and evening periods as a prophylactic measure, in order to prevent the possible complications of tracheal prosthesis balloon pressure.

Implementação, avaliação e comparação dos protocolos de desmame com Tubo-T e Pressão Suporte associada à pressão expiratória final positiva em pacientes submetidos à ventilação mecânica por mais de 48 horas em unidade de terapia intensiva / Implementation, assessment and comparison of the T-Tube and pressure-support weaning protocols applied to the intensive care unit patients who had received mechanical ventilation for more than 48 hours

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A retirada precoce da ventilação mecânica dos pacientes das unidades de terapia intensiva (UTI) é importante para a redução da morbimortalidade, porém na prática, os desmames são realizados aleatoriamente. Face à importância desse procedimento, esse estudo avaliou a implementação de protocolos de desmame e comparou dois métodos distintos. MÉTODO: Foram incluídos no estudo 120 pacientes dependentes de ventilação mecânica por mais de 48 horas. O método de Pressão Suporte + PEEP (PSP), foi aplicado aos pacientes em dias pares, constituindo o grupo 1 (GPSP) e em dias ímpares, utilizou-se o método do Tubo-T (TT), formando o grupo 2 (GTT), RESULTADOS: A resposta dos pacientes à extubação revelou evolução semelhante nos dois grupos, porém deixou claro, pela análise estatística do teste Qui-quadrado, o benefício de se utilizar um protocolo de desmame. De todos os pacientes estudados, 109 (90,83 por cento) tiveram sucesso na extubação não sendo necessário nenhum tipo de ventilação não-invasiva dentro de 24 horas após o desmame, enquanto que apenas 11 pacientes (9,17 por cento) necessitaram de ventilação mecânica não-invasiva ou de re-intubação no mesmo período, caracterizando o insucesso do desmame. CONCLUSÕES: A implementação e a padronização de protocolos de desmame da ventilação mecânica, reduziu significativamente o índice de re-intubação na UTI, diminuindo o período de internação e o índice de morbimortalidade, porém neste estudo, não foram encontradas diferenças estatísticas significativas entre os métodos analisados.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Mechanical ventilation incurs significant morbidity and mortality, weaning intensive care unit patients is highly desirable, although it is usuallyconducted in an empirical manner. Thus, this article assessed a weaning protocol implementation and compared two different methods. METHODS: It was carried out a study involving 120 patients who had received mechanical ventilation for more than 48 hours. These patients were randomlyassigned to undergo one of two weaning techniques: pressure-supportventilation + PEEP (PSP) technique, which was applied to the patients in equal days, forming the PSP group (PSPG) and the T-tube method (TT), applied in odd days and forming the TT group (TTG). Standardized protocols were followedfor each technique RESULTS: The patients response to extubation revealed similar progress in both PSP and TT groups, but after the Chi-square statistical test, the benefits of using a weaning protocol was clear. One hundred nine (90.83 percent) of all patients, had a successful weaning and any noninvasive ventilation type was needed in a span time of 24 hours after extubation, and only eleven (9.17 percent), had an unsuccessful weaning. CONCLUSIONS: Although this study didn't show any difference between the two methods applied, we could conclude that, the implementation of standardized weaning protocols can substantially decrease the patient's reintubation rate, promoting a downward trend in mortality and morbidity for these patients and shortening their hospital and intensive care units length of stay.

Efeito da terapia de reposição hormonal e do raloxifeno a curto prazo sobre o intervalo QTc e a dispersão de QTc em mulheres idosas com hipertensão arterial sistêmica / Short term effect of hormone replacement therapy and of raloxifene on QTc interval and QTc dispersion in elderly women with systemic arterial hypertension

Objetivo: Dados encontrados na literatura sugerem que a terapia de reposição hormonal (TRH) pode promover alteração de repolarização e taquicardia ventricular. Como consequência houve um interesse na terapia com raloxifeno (R), um modulador seletivo do receptor do estrogênio, em função do seu potencial em apresentar a maioria dos efeitos benefícios do estrogênio, enquanto evita a maioria dos seus efeitos adversos.Métodos: Este estudo randomizado, duplo-cego e cruzado teve o objetivo de comparar o efeito do R com o TRH, no intervalo QT no eletrocardiograma, em 30 mulheres hipertensas, com idade média de 69 anos após um período run-in com hidroclorothiazida 12,5 mg uma vez ao dia. O intervalo QT foi corrigido(QTc) para a frequência cardíaca e a dispersão do QT(QTd) foi definida como a diferença entre os intervalos QT máximo e mínimo em quaisquer 2 derivações. As medidas foram realizadas no período basal, após 8 semanas de TRH (estradiol transdérmico+noretisterona) e após 8 semanas de R (60mg), com um período de wash-out entre as duas terapias.Resultados: verificou-se que R e TRH aumentaram QTc numa mesma extensão quando comparado aos níveis basais (p menor 0,05), embora não haja diferença significativa entre eles apesar dos valores de QTd.Conclusão: Os resultados encontrados neste estudo sugerem que o R e o TRH exercem os mesmos efeitos no intervalo QTc em mulheres hipertensas, em pós menopausa, não demonstrando qualquer efeito no QTd. Tal resultado deve encorajar futuros estudos para avaliar o impacto em eventos clínicos

Peculiaridades do infarto agudo do miocárdio com supra de ST em idosos e mulheres / Peculiarities of the ST-segment elevation myocardial infarction in elderly patients and women

O impacto epidemiológico do infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST é enorme. Desse modo, é fundamental reconhecer o quadro, diagnóstica-lo e trata-lo com agilidade e eficiência. Idosos e mulheres já foram considerados, em publicações e diretrizes, grupos especiais. Obviamente não podemos considerar mais de 60 por cento dos pacientes infartados como tal. Neste artigo, é feita uma revisão de aspectos peculiares do comportamento de idosos e mulheres que sofrem infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento de ST.

Relaçäo entre os comportamentos das dispersões da onda P e o intervalo QT em idosos com insuficiência cardíaca / Relation between the behaviors of P-wave and QT dispersions in elderly patients with heart failure

OBJECTIVE - To assess the relation between P-wave and QT dispersions in elderly patients with heart failure. METHODS - Forty-seven elderly patients (75.6±6 years) with stable heart failure in NYHA functional classes II or III and with ejection fractions of 37±6 percent underwent body surface mapping to analyze P-wave and QT dispersions. The degree of correlation between P-wave and QT dispersions was assessed, and P-wave dispersion values in patients with QT dispersion greater than and smaller than 100 ms were compared. RESULTS - The mean values of P-wave and QT dispersions were 54±14 ms and 68±27 ms, respectively. The correlation between the 2 variables was R=0.41 (p=0.04). In patients with QT dispersion values > 100 ms, P-wave dispersion was significantly greater than in those with QT dispersion values < 100 ms (58±16 vs 53±12 ms, p=0.04 ). CONCLUSION - Our results suggest that, in elderly patients with heart failure, a correlation between the values of P-wave and QT dispersions exists. These findings may have etiopathogenic, pathophysiologic, prognostic, and therapeutic implications, which should be investigated in other studies

Terapêutica de reposiçäo hormonal em mulheres com hipertensäo arterial sistêmica ou trombose venosa / Hormone replacement therapy in women with hypertension or thromboembolism

A terapêutica de reposiçäo hormonal após a menopausa tem sido tradicionalemnte indicada com objetivos como o alívio de sintomas do climatério e o tratamento profilático de osteoporose.Mais recentemente, tem sido indicada como possível modalidade terapêutica para reduzir a doença aterosclerótica.Os efeitos da terapêutica de reposiçäo hormonal sobre a pressäo arterial, o sistema de coagulaçäo e os eventos tromboembólicos seräo abordados nesta revisäo.

Edema agudo de pulmäo com manifestaçäo precoce de lupus eritematoso sistêmico / Pulmonary edema as en earlymanifestation of systemic lupuserythematosus

Paciente masculino de 36 anos, apresentou edema agudo de pulmäo secundárioo a insuficiência mitral aguda como manifestaçäo precoce de lupus eritematoso sistêmico. Foram administrados oxigênio por cateter nasal, furosemida e dinitrato de isossorbida. Terapêutica para o lupus foi iniciada após 14 dias (60 mg diários de prednisona). O paciente encontra-se assintomático 5 meses depois da alta hospitalar e é portador de sopro de insuficiência mitral ++

A 36 year-old male patient developed acute pulmonary edema due acute mitral insufficiency as early manifestation of systemic lupus erythematosus. The patient was treated with supportive measures, oxygen,furosemide, and isosorbide dinitrate. He was started on prednisone 60 mg daily 14 days later, after the diagnosis of lupus was established. The patients is asymptomatic with mitral systolic murmur + + 5 months after hospital discharge.